Одним из патогенных свойств ацетальдегида является его способность конформации белков и задержки их секреции из внутриклеточных органелл, особенно в печени. Суммарный эффект накопления в клетках жиров, белков, аминокислот, изменение осмотического давления, электролитного баланса (нарушение функции мембран) приводят к «раздуванию», расширению гепатоцитов. Диаметр клетки возрастает в 2—3 раза, объем — в 4—10 раз. Увеличению объема гепатоцитов придается основное значение в увеличении печени при алкоголизме, так как количество ren-i тоцитов и содержание в них дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) не возрастают [Baraona Е. et al.„ 1975]. Подобный же механизм должен быть в развитии гипертрофии сердца в сочетании с пеакцией сердечной мышцы на ги- пертензионный синдром у больных алкоголизмом. Связывание ацетальдегида с такими аминокислотами, как глут- атион, цистеин, которые нейтрализуют свободные радикалы, влечет за собой следующее звено патогенеза как результат действия свободных радикалов. Как этанол, так и ацетальдегид вызывают структурные и функциональные изменения в митохондриях. Уменьшаются содержание ци- тохромов, активность сукцинатдегидрогеназы, снижается респирация, в том числе окисление жирных кислот
Уксусная кислота — следующее за ацетальдсгидом звено метаболизма этанола, с одной стороны, повышает сократительную силу миокарда, коронарный кровоток, сердечный выброс, с другой — тормозит липолиз в жировых клетках, сникая высвобождение жирных кислот и их концентрацию в крови. Это имеет свои серьезные метаболические внутритканевые последствия (для печени — стеатоз). Превращаясь, отвлекая ацетилкоэнзим А (ацетил СоА), уксусная кислота ускоряет трансформацию АТФ в АМФ. Помимо уменьшения энергетических возможностей, избыток АМФ повышает в организме концентрацию пуриновых оснований и мочевой кислоты.
Мнкросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) представлена эндоплазматическим ретикулумом клетки (особенно подробно изучена МЭОС гепатоцитов), проли- ферирующим в условиях хронической алкоголизации [Mal- suzaki S.]. Эта система, как и путь АДГ-окисления, неспецифична, так как активируется при нагрузке различными ксенобиотиками. В МЭОС окисление этанола идет с помощью цитохрома Р-450, редуктазы никотин- амидадепиидифосфата (NADH), фосфолипидов (лецитина) и кислорода. Изменение системы МЭОС изменяет реакцию на эндогенные стероидные гормоны, что сопровождается нарушением эндокринной системы больных алкоголизмом, и за счет ускоренного разрушения увеличивает потребность организма в витаминах. В печени больных алкоголизмом снижаются запасы витамина А. Блокаторы катала- зы не меняют in vitro скорости микросомального окисления, т. е. в этот процесс каталаза не вовлечена.
Различную роль в окислении этанола играют отдельные формы цитохрома Р-450 [Hasumura G.], который в условиях хронической алкоголизации меняется качественно и количественно. Введение этанола индуцирует и цитохром Р-450, и перекисное окисление. В синаптосомаль- ных, эритроцитарных и других клеточных мембранах меняется содержание липидов (возрастает концентрация холестерина), уменьшая проницаемость. Роль каталазы при необходимости увеличения метаболизма принимаемого алкоголя оценивается сдержанно. Предполагается, что для перекисного окисления этанола достаточно образуемой перекиси водорода. Возможно, что роль каталазы ограничивается окислением этанола перекисью водорода, образуемой в иероксисомах.
Интенсивное, проходящее несколькими путями, окисление этанола и возросшее потребление кислорода позволяют говорить о гиперметаболическом состоянии, которое отдельными исследователями сравнивается с тем, что обнаруживается при назначении тиреоидина при гипертирео- идизме [Bernstein J.]. Сходство с гиперметаболическим состоянием при лечении тиреоидными гормонами усиливается вследствие возрастающей при алкоголизме активности АТФазы, ведущей к ускоренному гидролизу АТФ и снижению фосфорилирования. Казалось, гиперметаболическое состояние, повышение окисления этанола и его метаболитов с участием систем АДГ, АльДГ, МЭОС, каталазы объясняют как наступающие многосистемные расстройства организма, так и собственно наркологическую симптоматику. Ускорение поглотительно-выделительной функции печени обеспечивает защиту от этанола и объясняет рост переносимости спиртных напитков.
Но следует обратить внимание на тот факт, что в условиях хронической алкоголизации как животных, так и людей обнаруживают не только активацию окислительных механизмов, по и их угнетение (например, снижение активности АДГ) [Kalanl H.el al.; Crow К. el al.], снижение потребления кислорода. С нашей точки зрения, здесь нет противоречия, поскольку можно допустить, что с длительностью болезни указанные механизмы истощаются.
Это подтверждается и падением толерантности при длительном течении болезни.
Однако какие-то факты остаются необъяснимыми в русле биохимической концепции. Например, известно, что фенобарбитал— классический индуктор окислительных ферментов печени (увеличение активности более чем в 20 раз). Увеличение после приема фенобарбитала активности АДГ, АльДГ ускоряет выведение этанола в 1,5 раза. Но почему в этом случае сочетанный прием фенобарбитала (люминала), так же как любого другого производного барбитуровой кислоты, со спиртными напитками не ускоряет вытрезвление, а углубляет опьянение?
Эффект сочетанного действия фенобарбитала и алкоголя позволяет допустить, во-первых, существование пока не известного механизма детоксикации, тормозимого фенобарбиталом, и/или, во-вторых, изменение функционального состояния физиологических систем.
Многие приведенные выше факты получают объяснение при следующем предположении. Защита столь сложной системы, как организм человека, от нарушения гомеостаза, выравнивание равновесия должны быть многоплановыми. В свою очередь возможны различные биохимические способы и различные уровни защиты организма от интоксикации.
Первая реакция на избыточное (в сравнении с эндогенным) поступление этанола должна быть неспецифической, о чем и свидетельствует активация неспецифических ферментов АДГ и АЛьДГ, МЭОС, каталазы.
По мере хронизации ксенобиотического воздействия ответ, очевидно, станет специфичным, например, наступит изменение пропорций активности каждой из вышеуказанных систем, изменение изоферментного состава. В клинике мы также наблюдаем рост специфичности симптоматики. Нет основания думать, что возрастание специфичности детоксикации и специфичности клинических симптомов взаимосвязано; прямые связи здесь невозможны. Но важно отметить направленность всех процессов в сторону возрастания специфичности.
По мере истощения этого, уже специфического, ответа должен наступить этап, когда функцию детоксикации возьмут па себя другие системы — или архаичные, рудиментарные, в нормальных условиях неактивные, или несущие иную нагрузку, но теперь вынужденно привлеченные к детоксикации этанола и его метаболитов. В этой связи представляют интерес характеристики обмена, в частности энергетического, первобытного человека, практически не потреблявшего ни жиров (пищей служило мясо диких, а не домашних животных), ни концентратов Сахаров. Следует полагать, что дополнительными вспомогательными механизмами детоксикации объясняется высокая толерантность больных алкоголизмом к различным (не только алифатической группы спиртов) ксенобиотикам. Пациенты могут принимать «горстями» любые лекарственные препараты. В дальнейшем эта ксенобиотическая выносливость утрачивается вместе с наступающим снижением жизненных сил. То, что ксенобиотическая выносливость связана с иными, пока не известными нам вспомогательными детоксицирую- щими механизмами, доказывается тем, что АДГ у всех больных остается высокой независимо от возраста и давности злоупотребления алкоголем [Бокий И. В. и др.].
Кроме того, о вспомогательной, дополнительной природе этих механизмов свидетельствует их относительно (к известным) быстрое истощение.
Защитные функции организма.
Таким образом, до того как наступит ослабление детоксицирующих возможностей, можно выделить по крайней мере три этапа развития защиты: неспецифический, специфический, вспомогательный. В настоящее время известен первый этап (гиперметаболический) защиты и отдаленное состояние — этап истощения, которому соответствует в клинике падение толерантности. Ни специфичность де- токсицирующей активности (второй этап защиты), ни вспомогательные, дополняющие детоксицирующие механизмы (третий этап защиты) в настоящее время неизвестны А знание этих этапов позволило бы систематизировать многие факты, интерпретация которых сейчас затруднительна, и подойти к вопросу этаппостн патогенеза. В этом плане должны быть перспективны исследования крови (поиск детоксицирующих факторов, триггерных механизмов и пр.), так как кровь — первая биологическая система, принимающая этанол. Дополнительные пути метаболизма этанола открываются исследованиями, проведенными в в 1976—1985 гг.
Не меньшее значение в сохранении гомеостаза, нежели биохимическая защита, имеют целостные функциональные реакции на интоксикацию физиологических систем.
Значение функционального состояния отдельных систем выступает в сравнении системы печени и центральной нервной системы. Учитывая высокую проницающую способность молекул этанола, о чем шла речь выше, при алкоголизации нельзя придавать исключительное значение печени как «воротам» (инфекции, интоксикации). Практически одномоментно принятый алкоголь оказывается и в кровотоке, и в ткани мозга. В центральной нервной системе не найдены более совершенные, чем в печени, механизмы детоксикации, точнее — не отмечен факт ускоренного освобождения мозга от этанола и продуктов его метаболизма в сравнении с печенью. Как указывают Г. В. Морозов и И. П. Айохина [Морозов Г. В.], активность АДГ мозговой ткани низка (в отличие от печеночной АДГ), экспозиция этанола в мозге длительна, а токсическое воздействие усугубляется также поступающим через гематоэнцефа- лический барьер ацетальдегидом. Известно, что ощущение опьянения, в том числе в голове, возникает практически одновременно с приемом спиртного напитка. Скорость почти рефлекторная. При этом концентрация этанола в крови только начинает повышаться. Даже при равной с печенью токсической нагрузке мозг как более поздняя в филогенезе и более высокоорганизованная система должен был бы страдать неизмеримо тяжелее, чем печень. Что позволяет мозгу гак долго, десятилетиями при злоупотреблении алкоголем, сохранять удовлетворительное функциональное состояние? Что, если не дезактивация этанола, защищает мозг при алкоголизме? Объяснение можно видеть лишь в том, что особое функциональное состояние мозга, образующееся в процессе интоксикации, оказывает ему помощь и защиту. Эта защита, эта помощь может выглядеть как расстройство и рассматривается нами в ряду патологических, клинических симптомов: выделять ее мы пока не научились. Многие стимуляторы (кофеин, тетрагидроканна- бинолы), снимая некоторые эффекты этанола, удлиняют вместе с тем его опьяняющее действие, не меняя его фар- макокинетику. Это также говорит о важности не только биохимических, но и функциональных механизмов.
Один из основополагающих аспектов функционального состояния центральной нервной системы — нейромедиатор- ^ ный — изучается при алкоголизме в нашей стране с конца 4 60-х годов [Скугаревская Е. И.; Пятницкая И. Н.; Бокий И. В., Лапин И. П.] и особенно успешно— в последнее десятилетие [Анохина И. П.— 1984].